Aplidina

Aplidina® muestra un perfil de actividad frente a células madre tumorales muy
superior a la de otros fármacos citotóxicos.
• PM02734, en contraste con cisplatino y otros fármacos convencionales, inhibe la vía de señalización AKT proteína kinasa B), enzima clave involucrada en las vías de proliferación celular, angiogénesis (formación de vasos sanguíneos) y apoptosis (muerte celular).
• Los resultados obtenidos de ambos compuestos son la base para implementar modelos de desarrollo racional de potencial clínico en el tratamiento de tumores sólidos y hematológicos.
PharmaMar presenta avances en el desarrollo preclínico de Aplidina (plitidepsin) y PM02734 en el Congreso de la Asociación Americana de Investigación en Cáncer (AACR). Se han presentado los resultados de estudios preclínicos in vivo e in vitro en los que se evalúa la eficacia de Aplidina como agente único y en combinación y de PM02734 en combinación con otros agentes quimioterápicos.

El estudio in vitro e in vivo bajo el título “Targeting stromal cells in the tumor microenvironment: utility of the connectivity map” demuestra que Aplidina induce efectos antiproliferativos y estimula la apoptosis con efectos a diferentes niveles, incluyendo una inhibición de la actividad de las células madre tumorales muy superior a la de otros fármacos citotóxicos y un bloqueo de la secreción del factor de crecimiento endotelial (VEGF). VEGF estimula la división y la migración de dichas células endoteliales y por ello
está relacionado con la angiogénesis (formación de vasos sanguíneos), un proceso que es indispensable para el desarrollo tumoral. Bloqueando VEGF se inhibe la angiogénesis, lo que impide la proliferación celular. Este mecanismo de acción incide en las células tumorales y también en las células del estroma, que son las que soportan el crecimiento del tumor.

Atacar el estroma a la vez que el propio tumor puede significar una nueva vía de abordaje en el cáncer renal, lo que puede significar un nuevo modelo de desarrollo racional frente a este tipo de tumores. Se están llevando a cabo estudios clínicos de implementación de Aplidina con otros citotóxicos, como base para posibles estudios de fase III de registro.

También se ha presentado un póster sobre un estudio realizado en modelos animales clínicamente relevantes con tumores renales denominado “Evaluation of Antitumor Activity of Aplidina combined with Sorafenib (Nexavar®) in Experimental Models of Renal Cancer. Dicho estudio demuestra una sinergia entre los dos antitumorales, que actúan bloqueando las señales del ciclo celular e impidiendo la proliferación de células tumorales y la angiogénesis. Ambos compuestos muestran una especial sinergia, lo que abre nuevas
posibilidades en el tratamiento de los tumores renales.

Se ha presentado el estudio in vitro “Downregulation of ErbB3 expression and inhibition of Akt pathway by PM02734; in vitro synergism of the combination with cisplatin in breast, colon and lung cancer cell lines”. PM02734 inhibe la expresión del gen ErbB3. El gen ErbB3 pertenece a la familia de los EGFR (factor de crecimiento epidérmico), receptores ligados a la tirosín-quinasa que juegan un papel clave en el crecimiento y diferenciación celular. Estos receptores envían señales que estimulan la proliferación celular y la angiogénesis, e inhiben la apoptosis (muerte celular) lo que facilita la invasión celular y la aparición de metástasis
como factores de resistencia. PM02734 inhibe la vía de señalización AKT (proteína kinasa B), enzima clave involucrada en las vías de proliferación celular, angiogénesis y apoptosis (muerte celular) entre otras, en contraste con los efectos de cisplatino y otros fármacos convencionales, lo que proporciona la base necesaria para poder continuar con el desarrollo de la combinación de PM02734 con cisplatino, taxanos y otros.
El abstract bajo el titulo “Gene Set Enrichment Analysis of leukemic blasts from AML and ALL patients reveals biological pathways associated with sensitivity/resistance to plitidepsin treatment” es un estudio en el que se han utilizando nuevas herramientas bioinformáticas denominadas “Gene Set Enrichment Analysis” que muestran las rutas biológicas implicadas en la sensibilidad de las células tumorales a Aplidina. Resulta de especial interés el hecho de que Aplidina bloquea la vía de proteosomas, una diana de referencia para el tratamiento del mieloma múltiple.

* AACR: American Association for Cancer Research
Sobre Aplidina
Aplidina (Plitidepsin) es un nuevo agente antitumoral descubierto en el tunicado mediterráneo aplidium albicans y obtenido actualmente por síntesis química. Aplidina es el segundo compuesto más avanzado en desarrollo clínico de PharmaMar. Aplidina provoca una inducción rápida y persistente de la apoptosis, inhibe la secreción del factor 1 de crecimiento del endotelio vascular (VEGF1, vascular endothelial growth factor 1) y bloquea el ciclo celular.
Aplidina está siendo evaluado en estudios preclínicos y en ensayos clínicos de Fase II en tumores sólidos y hematológicos, incluyendo tumores pediátricos, en Europa, Estados Unidos y Canadá. Los
datos clínicos han demostrado actividad significativa en mieloma múltiple y en cáncer renal.
Desde finales de 2005 están en marcha estudios de combinación de Aplidina con otros fármacos antitumorales, como base para posibles estudios de fase III de registro.